科學(xué)的探索，從來(lái)都不是一帆風(fēng)順，而是螺旋式上升。成功往往是建立在多次失敗的肩膀上，有時(shí)候還要加上一點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)氣。

醫(yī)學(xué)上的發(fā)現(xiàn)尤其如此，無(wú)論是盤(pán)尼西林、偉哥的發(fā)現(xiàn)，還是本文的沙利度胺，都上演了“山窮水盡疑無(wú)路，柳暗花明又一村”的故事。

沙利度胺本身會(huì)導(dǎo)致“海豹胎”（胎兒發(fā)育畸形），但是將沙利度胺稍微改造一下，去掉一個(gè)羧基，加上一個(gè)氨基，就成了治療骨髓瘤和淋巴瘤的神藥來(lái)那度胺。2017年，來(lái)那度胺的銷售額達(dá)82億美元。

最近，大家寄予厚望的幾個(gè)臨床三期的阿爾茲海默試驗(yàn)都失敗了。然而，正是這些失敗又讓人們重新開(kāi)始審視阿爾茲海默的發(fā)病機(jī)理，我們有理由相信，未來(lái)有一天，我們?cè)诠タ税柶澓Ｄ@個(gè)堡壘上一定會(huì)取得突破。

在科學(xué)面前，唯有尊重?cái)?shù)據(jù)。如果我們?yōu)榱死嫫髨D掩蓋事實(shí)真相，只會(huì)像沙利度胺那樣，上演人間悲劇。正視失敗，分析其后的原因，成功遲早到來(lái)。

“沙利度胺（反應(yīng)停）事件”是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上最大的災(zāi)難。

這個(gè)用于孕婦止吐的藥物在上個(gè)世紀(jì)中旬猶如惡魔一般，摧殘了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的胎兒，全球范圍內(nèi)因此產(chǎn)生了1萬(wàn)余例畸形“海豹兒”。

令人感嘆的是，事后一系列的意外發(fā)現(xiàn)和科學(xué)研究，又讓沙利度胺完成了從魔鬼到天使的華麗轉(zhuǎn)身。

沙利度胺不但促使了藥物監(jiān)管的變革，還造就了著名的制藥公司Celgene和全球銷售排名前五的重磅炸彈藥物來(lái)那度胺。其致畸形機(jī)理曾經(jīng)是科學(xué)界的一個(gè)謎，相關(guān)研究促進(jìn)了免疫、抗炎、血管生成抑制劑、抗腫瘤藥物的發(fā)展。

發(fā)現(xiàn)沙利度胺有害成分只是分子中的一個(gè)手性異構(gòu)體，引起人們對(duì)藥物中手性現(xiàn)象的重視，間接推動(dòng)了手性技術(shù)的發(fā)展。沙利度胺還推動(dòng)了當(dāng)前炙手可熱的蛋白降解技術(shù)PROTAC的興起，可以說(shuō)是為小分子藥物的未來(lái)打開(kāi)了一扇門(mén)。

沙利度胺的救贖之路仍在繼續(xù)，從來(lái)沒(méi)有一個(gè)藥物有如此豐富多彩的故事，背后的那些人和事都值得我們好好回味。

1

災(zāi)難源于

一個(gè)優(yōu)秀藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)的意外發(fā)現(xiàn)

關(guān)于沙利度胺（thalidomide）的發(fā)現(xiàn)，歷史上是有爭(zhēng)議的。

一說(shuō)是瑞士制藥公司諾華的前身Ciba與納粹德國(guó)合作研究抗生素時(shí)第一次合成了沙利度胺。1962年反應(yīng)停事件后，Ciba當(dāng)時(shí)的研發(fā)副總裁專門(mén)在雜志《JAMA》上對(duì)這一說(shuō)法進(jìn)行了辟謠。

比較靠譜的說(shuō)法是沙利度胺源于德國(guó)制藥公司Chemie Grünenthal（現(xiàn)在GmbH）的一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。

戰(zhàn)后的聯(lián)邦德國(guó)百?gòu)U待興，肥皂制造商Chemie Grünenthal決定進(jìn)軍制藥界。1953年左右，他們聘請(qǐng)了Heinrich Mueckter，一個(gè)在德國(guó)部隊(duì)研究抗病毒藥物的科學(xué)家，擔(dān)任研發(fā)的負(fù)責(zé)人。

Mueckter的助手Wilhelm Kunz在合成抗生素藥物時(shí)分離到一個(gè)副產(chǎn)物。這個(gè)奇怪的化合物被做藥理的Herbert Keller注意到結(jié)構(gòu)上類似于巴比妥類鎮(zhèn)靜劑格魯米特（圖1），經(jīng)過(guò)后續(xù)的藥化和藥理研究，一個(gè)新的鎮(zhèn)靜劑沙利度胺誕生了(1)。

沙利度胺不但有鎮(zhèn)靜催眠作用，還能顯著抑制孕婦的妊娠嘔吐反應(yīng)(2)。

此時(shí)，科學(xué)家們可能仍在為他們的意外發(fā)現(xiàn)而慶幸，殊不知一場(chǎng)人類的浩劫已悄然而至。

圖1：沙利度胺和格魯米特的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2

災(zāi)難來(lái)勢(shì)兇猛

一時(shí)席卷全球

1957年10月，沙利度胺以商品名“反應(yīng)停”正式投放市場(chǎng)。

基于簡(jiǎn)單的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，制藥公司展開(kāi)了鋪天蓋地的夸大宣傳，沙利度胺被描述成一個(gè)包治百病的“神奇藥物”。

特別是，沙利度胺確實(shí)能有效減輕孕婦的惡心、嘔吐、緊張和失眠等癥狀。沙利度胺的廣告稱其為沒(méi)有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物。

不到一年的時(shí)間，沙利度胺就風(fēng)靡全球46個(gè)國(guó)家，并成為非處方藥物，其銷量甚至可以媲美阿司匹林。至1959年，僅在聯(lián)邦德國(guó)就有超過(guò)l00萬(wàn)人服用過(guò)該藥物。到1960年，人們注意到世界各地前所未有地出生了大量四肢缺損的先天性“海豹肢癥”嬰兒（圖2）。

圖2：沙利度胺致殘的嬰兒

現(xiàn)在知道，這正是由于婦女在懷孕初期服用具有強(qiáng)烈致畸作用的藥物沙利度胺所造成的。

沙利度胺的第一個(gè)受害者是1956年出生的一名沒(méi)有耳朵的女?huà)耄菚r(shí)藥品還未上市，女?huà)氲母赣H正是藥品生產(chǎn)商Chemie Grünenthal公司的員工，從內(nèi)部渠道獲得了藥物樣品。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，沙利度胺事故共造成全球兩千多名嬰兒死亡，超過(guò)一萬(wàn)名嚴(yán)重殘疾，流產(chǎn)和輕微殘缺的并沒(méi)有計(jì)算在內(nèi)。

這個(gè)事故是一個(gè)不折不扣的人間悲劇，其中有意外，但也有許多人為因素，包括科學(xué)家的不嚴(yán)謹(jǐn)、藥品生產(chǎn)商的虛假宣傳以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的草率等。事后只有部分受害者得到了賠償，有關(guān)官司持續(xù)至今。

Grünenthal公司在德國(guó)政府的庇護(hù)下，也沒(méi)有得到嚴(yán)厲的處罰。直至2012年，公司CEO在一個(gè)致殘嬰兒雕像揭幕儀式上，才正式向公眾道歉，已經(jīng)整整遲到了50年之久。

3

災(zāi)難的拯救

三個(gè)醫(yī)生成為最大英雄

第一個(gè)公開(kāi)警告沙利度胺致畸作用的是一個(gè)叫William McBride的澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生。他在1961年向權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《JAMA》寫(xiě)信報(bào)告了他們醫(yī)院4例海豹胎嬰兒，母親均有服用沙利度胺的歷史(3)。

與此同時(shí)，兒科醫(yī)生Widukind Lenz，當(dāng)時(shí)是德國(guó)漢堡大學(xué)兒科的主任，也懷疑到沙利度胺和海豹胎流行的關(guān)系，并展開(kāi)了一些科學(xué)研究。1962年，也是在《JAMA》雜志，他向全世界發(fā)出了沙利度胺致畸的警告(4)。

起初，制藥公司對(duì)于這些警告保持了沉默，直到媒體公開(kāi)報(bào)道后，迫于壓力，沙利度胺在各個(gè)國(guó)家陸續(xù)撤市。

McBride和Lenz醫(yī)生無(wú)疑成為拯救這次災(zāi)難的英雄。而此后兩人的人生軌跡卻截然不同。Lenz本來(lái)就是知名科學(xué)家，后來(lái)繼續(xù)研究沙利度胺和生育缺陷，成為一代大家，許多罕見(jiàn)的缺陷都是以他的名字命名的。

說(shuō)個(gè)題外話，他的父親也是遺傳學(xué)家，就是臭名昭著的納粹德國(guó)種族優(yōu)化的理論之父Fritz Lenz，而他的哥哥是提出theorem of Lenz理論的大數(shù)學(xué)家Hanfried Lenz。

McBride的人生就有點(diǎn)戲劇化了。1962年他第一個(gè)揭露沙利度胺悲劇后，被評(píng)為當(dāng)年的年度人物，此后收到了無(wú)數(shù)的榮譽(yù)和獎(jiǎng)勵(lì)。1971年他在悉尼創(chuàng)建了專門(mén)研究出生缺陷的研究所Foundation 41，并親自擔(dān)任所長(zhǎng)。

可能是太渴望復(fù)制沙利度胺的成功案例，他又盯上了另外一個(gè)治療妊娠反應(yīng)的藥物雙環(huán)胺（Debendox），宣稱這個(gè)藥物也有致畸作用。

1980年11月，McBride將他不太靠譜的研究成果投到《Toxicology and Applied Pharmacology》，被拒了，于是他編造修改數(shù)據(jù)后將文章改投到另一家國(guó)際雜志，仍遭拒絕。最后，他只好將造假文章發(fā)表在一個(gè)不知名的澳大利亞本地雜志上。

這篇文章的共同作者，也是他的助手，在文章發(fā)表后發(fā)現(xiàn)修改了數(shù)據(jù)，感到十分不安，于是將他告發(fā)了。

經(jīng)歷了數(shù)年的調(diào)查，這件事碰巧被澳大利亞廣播電臺(tái)的記者得知，公之于眾，引發(fā)輿論壓力，McBride受到嚴(yán)厲處罰，身敗名裂，并被吊銷了醫(yī)生執(zhí)照。

有意思的是，這名記者還挖掘出，當(dāng)年第一個(gè)發(fā)現(xiàn)沙利度胺致畸作用的人，其實(shí)是醫(yī)院負(fù)責(zé)接生的一名護(hù)士（midwife）, McBride只是搶了別人的功勞寫(xiě)了一封信而已。

不管這件事的真假如何，McBride的人品肯定是有問(wèn)題，絕不是一個(gè)好的科學(xué)家。這位老兄吊銷醫(yī)生執(zhí)照后也不甘寂寞，1994年他又向英國(guó)醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志《BMJ》寫(xiě)信，宣稱沙利度胺不但致畸，還可能致突變。他的依據(jù)是兩個(gè)海豹胎患者生下后代，又是海豹胎（5）。

這著實(shí)將大家嚇了一跳，因?yàn)檫@意味著沙利度胺致殘是可遺傳的，將會(huì)持續(xù)影響數(shù)代人。好在隨后的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這是McBride想多了。

詭異的是，正是McBride的這篇胡思亂想的文章，最終導(dǎo)致了多年后沙利度胺致殘機(jī)理的全面揭示。個(gè)中緣由，我們?cè)诤竺孢€會(huì)提到。

說(shuō)到英雄，不能漏掉當(dāng)時(shí)拒絕批準(zhǔn)沙利度胺在美國(guó)上市的FDA工作人員Frances Kelsey醫(yī)生。

1960年，美國(guó)Merrell公司獲得了沙利度胺美國(guó)銷售權(quán)，向FDA申請(qǐng)上市。當(dāng)時(shí)才加入FDA三個(gè)月的Kelsey醫(yī)生負(fù)責(zé)醫(yī)學(xué)審查。她注意到沙利度胺對(duì)人有很好的催眠作用，但在老鼠實(shí)驗(yàn)中效果卻很差，這是否意味著該藥物有種屬差異呢？而大部分安全性試驗(yàn)來(lái)自動(dòng)物，是否可靠？另外，她還注意到沙利度胺有外周神經(jīng)炎的副作用，引起手指刺痛。

基于這些觀察和判斷，她斷然拒絕了沙利度胺的上市申請(qǐng)。后來(lái)FDA解密資料顯示，Merrell公司鍥而不舍，先后6次向FDA申請(qǐng)上市，全部遭到Kelsey醫(yī)生的拒絕，作為一個(gè)新人，她承受了巨大的壓力。

1962年沙利度胺事件揭露后，Kelsey醫(yī)生成為美國(guó)英雄，肯尼迪總統(tǒng)為其頒發(fā)了杰出公民服務(wù)獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

4

時(shí)隔近60年后

科學(xué)家才真正解開(kāi)沙利度胺致畸的謎團(tuán)

沙利度胺出事后，其致畸機(jī)理的研究成為熱點(diǎn)。過(guò)去半個(gè)世紀(jì)，前前后后大概有30多種假說(shuō)，其中比較靠譜有調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)自由基和血管生成抑制劑等理論。沙利度胺真正作用的靶點(diǎn)也是眾說(shuō)紛紜，從DNA、微管蛋白、離子通道到炎癥因子等等。但這些研究都不能很好地解釋為什么沙利度胺特異性導(dǎo)致海豹胎以及種屬差異的現(xiàn)象。

感謝小分子靶點(diǎn)鑒定技術(shù)的發(fā)展，日本科學(xué)家用表面帶有沙利度胺類似物的磁珠在細(xì)胞提取物中釣到了其主要分子靶點(diǎn)Cereblon (CRBN)，2010年這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Science》上（6）。

CRBN是體內(nèi)蛋白質(zhì)降解機(jī)器E3泛素連接酶復(fù)合物的一部分。文章進(jìn)一步顯示抑制CRBN影響動(dòng)物四肢的發(fā)育，具體機(jī)制不太明朗。找到靶點(diǎn)后，沙利度胺之前眾多藥理功能的背后機(jī)制逐漸被揭示。原來(lái)沙利度胺就像分子膠水一樣，可以將E3泛素連接酶與各種底物粘在一起。這些蛋白靠近E3復(fù)合物后被泛素化標(biāo)記，而后被溶酶體識(shí)別降解。

從2010年起，先后發(fā)現(xiàn)沙利度胺及其類似物通過(guò)CRBN降解鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子Ikaros、Aiolos以及CK1a、ZFP91 and GSPT1等等，這些研究很好地解釋了其免疫抑制、抗腫瘤等作用。

至此，如果仔細(xì)去讀沙利度胺的歷史文獻(xiàn)，其致畸機(jī)理應(yīng)該呼之欲出了。

這時(shí)，我們又要提到拯救沙利度胺災(zāi)難的英雄McBride了。之前說(shuō)到，他1994年向《BMJ》寫(xiě)信懷疑沙利度胺致畸是可以遺傳的，因?yàn)閮蓚€(gè)海豹胎患者的后代也是海豹胎。

他的這封信干系很大，當(dāng)時(shí)沙利度胺老藥新用的研究正在興起。其實(shí)海豹胎的缺陷不是有了沙利度胺才發(fā)現(xiàn)的，百年前就觀察到了，可由人體罕見(jiàn)變異造成，包括Holt-Oram和Okihiro Syndrome兩種形式。

2002年，英國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)McBride給《BMJ》信件中提到的一個(gè)海豹胎父親其實(shí)是Okihiro病人，并鑒定變異的基因是鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子Sall4（7）。難道是因?yàn)樯忱劝吩斐闪薙all4變異？

2004年，哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的Lewis Holmes公開(kāi)發(fā)表評(píng)論認(rèn)為不太可能（8）。因?yàn)椋粋€(gè)男性尚在胎兒期間，暴露于有害化學(xué)物質(zhì)而在精子中特異性產(chǎn)生表型可遺傳的基因變異，幾乎不可能。他又分析了64例沙利度胺受害者的后代，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何不正常。McBride報(bào)告的案例可能是先天攜帶Sall4變異，碰巧其母親懷孕期間使用了沙利度胺。

無(wú)論是McBride，發(fā)現(xiàn)Sall4的英國(guó)科學(xué)家，還是Holmes，當(dāng)時(shí)都忽略了一個(gè)今天看起來(lái)是如此明顯的可能性，那就是沙利度胺也許靶向Sall4，表型復(fù)制了Sall4變異。

令人不解的是，即使2010年沙利度胺被發(fā)現(xiàn)作用于CRBN而可以降解轉(zhuǎn)錄因子，仍然等待了8年之久，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)Sall4與沙利度胺的關(guān)聯(lián)，從而徹底解開(kāi)了沙利度胺致畸之謎（圖3）。

2018年8月和10月，哈佛大學(xué)和Celgene的科學(xué)家分別在《Elife》和自然子刊《NCB》發(fā)表文章證實(shí)了沙利度胺降解Sall4而導(dǎo)致海豹胎（9，10）。而且因?yàn)榧?xì)微的差別，沙利度胺在不同的動(dòng)物中作用有差異，對(duì)老鼠中的Sall4不太敏感。老鼠是最常見(jiàn)的試驗(yàn)動(dòng)物，這也許是這一謎底姍姍來(lái)遲的原因之一。

圖3：沙利度胺致畸機(jī)制

5

又是一個(gè)意外

沙利度胺踏上了長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的救贖之路

1964年，以色列醫(yī)生Jacob Sheskin收治了一名麻風(fēng)病人，伴有嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性紅斑。病人非常痛苦，不能行動(dòng)，徹夜難眠。

當(dāng)時(shí)，沙利度胺被禁已有兩年，人們的恐懼之心漸淡。Jacob嘗試使用沙利度胺作為病人的安眠藥。

令人意外的是，這名病人服用沙利度胺后，不但睡了個(gè)好覺(jué)，醒來(lái)后病情大為減輕，甚至可以起床自由活動(dòng)。

很快，在WHO的支持下，沙利度胺用于麻風(fēng)病的臨床試驗(yàn)展開(kāi)，1965年即重新上市。

然而，由于風(fēng)險(xiǎn)管理不當(dāng)，世界各地仍出現(xiàn)不少海豹胎事故。有數(shù)據(jù)顯示，2005到2010年，在巴西出現(xiàn)了100例以上由于沙利度胺使用不當(dāng)造成的致殘嬰兒。

因此，當(dāng)1998年沙利度胺在美國(guó)被批準(zhǔn)上市時(shí)，F(xiàn)DA要求Celgene公司制定了一個(gè)嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃：所有的病人必須登記，提供使用培訓(xùn)，女性要求周期性懷孕檢查。

塞翁失馬，焉知非福。正是這個(gè)看似麻煩的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃成就了Celgene。沙利度胺是一個(gè)沒(méi)有專利的老藥，但這套風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)被Celgene申請(qǐng)了專利保護(hù)，因此免遭了仿制藥的沖擊。

過(guò)去幾十年，除麻風(fēng)病外，沙利度胺還曾用于多種其它適應(yīng)癥，包括抗感染、腸道紊亂、抗排斥、關(guān)節(jié)炎、MS、HIV惡質(zhì)病等，但最后大放異彩的還是在腫瘤領(lǐng)域。

其實(shí)很早就有人嘗試用沙利度胺治療腫瘤，甚至做了一些零星的臨床試驗(yàn)，但沒(méi)有引起人們重視。

后來(lái)，沙利度胺類藥物成為治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的重磅炸彈，也有點(diǎn)歪打正著的味道。

這還得感謝腫瘤領(lǐng)域里赫赫有名的一個(gè)人物，他就是提出腫瘤血管生成理論的哈佛醫(yī)學(xué)院教授Judah Folkman。通過(guò)抑制血管生成餓死癌細(xì)胞的理論，就像現(xiàn)在的免疫療法一樣，當(dāng)時(shí)也是風(fēng)光無(wú)限。

Folkman于1971年在《NEJM》雜志上發(fā)表文章提出實(shí)體瘤生長(zhǎng)依賴于血管生成。1993年進(jìn)一步提出血液瘤同樣如此，并宣稱找到了血管生成的生物標(biāo)記物。1994年他實(shí)驗(yàn)室的成員Robert Amato發(fā)現(xiàn)沙利度胺是有效的血管生成抑制劑（11）。

正在此時(shí)，一個(gè)婦女給Folkman打電話詢問(wèn)血管生成抑制劑，看是否可以挽救她身患晚期多發(fā)性骨髓瘤而瀕臨死亡的丈夫。Folkman說(shuō)服了這名患者的醫(yī)生使用沙利度胺，結(jié)果效果很好，隨后開(kāi)展了相關(guān)臨床研究，有三分之一的無(wú)藥可救的晚期患者產(chǎn)生了應(yīng)答（12）。

Celgene在此期間，又相繼開(kāi)發(fā)了來(lái)那度胺（lenalidomide）和帕馬度胺（pomalidomide）兩個(gè)副作用更小的類似物。其中，來(lái)那度胺成為年銷售超過(guò)70億美元的超級(jí)重磅炸彈。

其實(shí)，這些藥物的作用機(jī)理與血管生成的關(guān)系不大，主要是免疫抑制和轉(zhuǎn)錄因子的降解，這就是制藥領(lǐng)域常見(jiàn)的歪打正著。

沙利度胺不久又賜給Celgene另外一個(gè)意外收獲。沙利度胺具有抑制TNFα的活性，在結(jié)構(gòu)改造時(shí)，Celgene發(fā)現(xiàn)了活性更好的化合物阿普斯特（apremilast），這個(gè)藥物最終被FDA批準(zhǔn)上市用于治療牛皮癬。

其實(shí)，阿普斯特是一個(gè)經(jīng)典的PDE4抑制劑，作用機(jī)理與沙利度胺沒(méi)有半毛錢(qián)的關(guān)系。沙利度胺顯然成了一座取之不竭的金礦，Celgene挖掘的步伐并沒(méi)有停止，仍在繼續(xù)開(kāi)發(fā)新的類似物，最新的肝癌藥物avadomide已經(jīng)進(jìn)入臨床研究（圖4）。

圖4：Celgene開(kāi)發(fā)的沙利度胺及其類似物

沙利度胺的救贖之路，并不只是出了幾個(gè)好藥，成就了一家公司。

反應(yīng)停事件至少?gòu)膬煞矫鎸?duì)藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了深刻的影響。

一個(gè)是有關(guān)藥理，種屬差異得到重視，監(jiān)管機(jī)構(gòu)從此改變了藥理測(cè)試和安全性評(píng)價(jià)的要求，前面提到的美國(guó)FDA的Kelsey醫(yī)生在這方面做了很多工作。

另一個(gè)是有關(guān)化學(xué)，藥物中的手性現(xiàn)象到重視。不同的手性異構(gòu)體其功能可能完全不同。沙利度胺分子有一個(gè)手性中心，后來(lái)發(fā)現(xiàn)只有S構(gòu)型才有致畸作用（圖5）。

發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)也是頗費(fèi)周折。1967年，美國(guó)科學(xué)家在《Nature》上發(fā)了一篇文章，他們不對(duì)稱合成了沙利度胺兩個(gè)異構(gòu)體，在動(dòng)物上發(fā)現(xiàn)致畸作用沒(méi)有差別（13）。直到1979年，德國(guó)科學(xué)家手性分離了兩個(gè)異構(gòu)體，動(dòng)物上發(fā)現(xiàn)只有S構(gòu)型致畸（14）。

這就奇怪了，合成和分離兩種方法得到的化合物不應(yīng)該有差別。后來(lái)的PK研究才發(fā)現(xiàn)，原來(lái)在體內(nèi)無(wú)害的R構(gòu)型可以慢慢轉(zhuǎn)變成有害的S構(gòu)型。美國(guó)人做動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)是口服給藥，而德國(guó)人是注射給藥，體內(nèi)轉(zhuǎn)化的程度不一樣。

由于反應(yīng)停事件的高曝光率，這個(gè)發(fā)現(xiàn)成為手性研究最喜歡引用的經(jīng)典案例，也推動(dòng)了手性藥物的發(fā)展。老藥的手性拆分，一度就像現(xiàn)在的氘代藥物一樣，成了開(kāi)發(fā)新藥的撿漏捷徑。手性藥物的發(fā)展又間接促進(jìn)了不對(duì)稱合成等手性技術(shù)的發(fā)展，某種程度上，沙利度胺功不可沒(méi)。

圖5：沙利度胺的兩個(gè)手性異構(gòu)體

沙利度胺就像一個(gè)浪子回頭金不換的有志青年，并不滿足這些成就，他還想引領(lǐng)未來(lái)。

這就要說(shuō)到當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域里炙手可熱的小分子新技術(shù)PROTAC了。PROTAC是英文Proteolysis Targeting Chimera的縮寫(xiě)，從字面上理解，就是靶向蛋白降解的小分子聯(lián)合體。

2001年，耶魯大學(xué)的Craig Crews在一篇《PNAS》文章中最早提出了這一概念(15)。他們?cè)O(shè)計(jì)的PROTAC分子一頭與目標(biāo)蛋白結(jié)合，另一頭與E3泛素連接酶結(jié)合，目標(biāo)蛋白靠近E3復(fù)合物后被泛素化（Ub）標(biāo)記而降解。

聽(tīng)起來(lái)熟悉？沒(méi)錯(cuò)，這與2010年日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的沙利度胺分子膠水的工作原理完全一致。也就是說(shuō)沙利度胺其實(shí)是一個(gè)無(wú)意中被發(fā)現(xiàn)的最簡(jiǎn)單的PROTAC分子。

PROTAC這項(xiàng)技術(shù)2001年被提出后，由于各種技術(shù)障礙，進(jìn)展十分緩慢。直到2015年，諾華的研發(fā)負(fù)責(zé)人James Bradner，當(dāng)時(shí)是哈佛的教授，在《Science》上發(fā)表新一代基于沙利度胺類似物的PROTAC分子，引爆了整個(gè)領(lǐng)域（16）。

PROTAC分子有別于傳統(tǒng)小分子藥物，通過(guò)蛋白降解，可以靶向難以成藥的靶點(diǎn)，甚至克服耐藥性等難題，因此迅速成為風(fēng)投、制藥公司和學(xué)術(shù)界的新寵。目前，進(jìn)展最快的PROTAC分子已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，能否開(kāi)創(chuàng)小分子藥物的未來(lái)，我們拭目以待。

圖6：PROTAC工作原理

沙利度胺還會(huì)給人們帶來(lái)驚喜嗎？答案是肯定的。

就在兩周前，《Science》發(fā)表哈佛大學(xué)科學(xué)家最新的研究成果（17）。他們發(fā)現(xiàn)沙利度胺類化合物通過(guò)結(jié)合C2H2鋅指蛋白域（ZF domain）誘導(dǎo)蛋白降解。人類基因表達(dá)800多個(gè)C2H2-ZF蛋白域，哈佛大學(xué)的研究提供了證據(jù)，這些蛋白都有可能成為沙利度胺類似物的新靶點(diǎn)。

當(dāng)然，免疫療法火熱的今天，人們不會(huì)忽視沙利度胺類藥物的免疫調(diào)節(jié)功能，他們與PD-1等免疫藥物的聯(lián)用也是熱門(mén)研究方向，也許不遠(yuǎn)的將來(lái)還有好消息。

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結(jié)語(yǔ)

這兩年，國(guó)內(nèi)掀起了一股新藥研發(fā)的浪潮。讓我們所有做藥人以沙利度胺為鑒：一個(gè)未經(jīng)考驗(yàn)的新藥可以是魔鬼，也可以是天使，就看背后是謊言和貪婪，還是科學(xué)和良知。